I marcatori più attendibili nella definizione della riserva ovarica

L’analisi dei marker di fertilità femminile, cioè i marcatori più attendibili nella definizione della riserva ovarica, è fondamentale per l’inquadramento e la gestione della coppia infertile.

L’infertilità è una condizione multifattoriale che riguarda la coppia e non il singolo partner. Il Ginecologo specialista in Medicina della Riproduzione è chiamato a definire quali siano le possibili cause relative o assolute, emerse da un attento counselling e dopo uno screening mirato, che ostacolano l’ottenimento della gravidanza. Tutte le Società Scientifiche di Medicina della Riproduzione suggeriscono di iniziare un iter diagnostico che miri a individuare le cause delle difficoltà riproduttive dopo circa 12 mesi di rapporti sessuali mirati al concepimento. Nelle coppie in cui la partner femminile ha più di 35 anni o in cui è presente una condizione anamnestica di aumentato rischio di infertilità, è preferibile rivolgersi a uno specialista non oltre 6-8 mesi dal mancato concepimento. Un’anamnesi strutturata, orientata (anamnesi personale, ginecologica-ostetrica, sessuale) e integrata da un corretto screening della coppia è alla base dell’iter diagnostico per tutte le coppie infertili e per le successive scelte terapeutiche percorribili.

Un team a servizio della coppia

Oggi l’obiettivo di qualunque tecnica di procreazione medicalmente assistita (PMA) è la nascita di un bambino sano. Questo traguardo può essere raggiunto attraverso l’integrazione di più figure che lavorano sinergicamente tra di loro: ginecologo, andrologo, embriologo e genetista.

I principi della gestione diagnostico-terapeutica

La gestione diagnostico-terapeutica ideale per la coppia infertile si basa su alcuni principi:

• conoscere la fisiologia del ciclo ovarico;
• caratterizzare l’età biologica della donna attraverso la valutazione della riserva ovarica;
• effettuare uno screening completo nel più breve tempo possibile su tutti i meccanismi connessi al sistema riproduttivo sia nella donna sia nell’uomo;
• scegliere un percorso terapeutico individualizzato sulla base dell’età anagrafica della donna, del tempo di ricerca, della storia clinica e della scelta della coppia;
• effettuare un counselling onesto e focalizzato all’obiettivo principale di ogni tecnica di PMA: la nascita di un bambino sano;
• massimizzare il numero di ovociti da prelevare dopo una stimolazione ovarica controllata in caso di tecniche di PMA di II livello;
• tutelare la salute delle pazienti minimizzando il rischio di iperstimolazione ovarica (attraverso il “freeze-all”, cioè la crioconservazione di gameti o embrioni, e la segmentazione del ciclo) e di gravidanze plurime (attraverso il trasferimento di un singolo embrione euploide) dopo tecniche di PMA;
• salvaguardare la possibilità di sopravvivenza dell’embrione grazie a un laboratorio tecnologicamente avanzato che permetta la coltura a blastocisti e un efficiente programma di congelamento ovocitario ed embrionario;
• individuare un embrione con alte possibilità di impianto grazie a strumenti come il time-lapse e la diagnosi genetica pre-impianto di aneuploidie cromosomiche (PGT-A) al fine di massimizzare le possibilità di gravidanza per ET (embryo transfer) e il tempo alla gravidanza.

I marker di fertilità femminile: l’età come parametro qualitativo degli ovociti

È noto che, con l’aumentare dell’età anagrafica, la fertilità della donna diminuisca significativamente. Il naturale processo di invecchiamento dell’apparato riproduttivo è molto variabile da donna a donna e sembra dipendere in gran parte dai cambiamenti della funzione ovarica legati all’età. Con il passare del tempo infatti si verifica una diminuzione quantitativa e qualitativa della riserva ovarica. Seppur i meccanismi alla base del graduale declino del numero di follicoli e della riduzione della qualità ovocitaria non siano ancora del tutto noti, i dati della letteratura confermano che gli ovociti delle donne di età più avanzata sono di peggiore qualità per la presenza di anomalie cromosomiche [1]. Fisiologicamente le uova migliori vengono reclutate dall’ovaio nei primi anni dopo il menarca, periodo idoneo al concepimento “secondo natura”. Infatti, il nostro sistema riproduttivo non si è adattato alla tendenza di posticipare negli anni la maternità. Con il progredire dell’età si verifica un aumento di meccanismi associati ad aneuploidie nell’ovocita maturo e di conseguenza nell’embrione [2].

La riserva ovarica: importante parametro qualitativo

La riserva ovarica, cioé il numero di follicoli primordiali in uno specifico momento della vita della donna, è un marker di fertilità femminile cruciale per l’inquadramento e la gestione della coppia infertile [3].

La valutazione della riserva ovarica avviene attraverso esami del sangue – come con l’ormone antimulleriano (AMH), e i dosaggi basali di FSH, LH, 17beta-estradiolo – ma anche attraverso esami strumentali – come con l’ecografia transvaginale in fase follicolare precoce del ciclo mestruale per la conta dei follicoli antrali (AFC: misurazione dei follicoli <10 mm di diametro). L’analisi della riserva ovarica nelle donne infertili è un importante fattore diagnostico che orienta i clinici nella scelta del percorso terapeutico più appropriato. Infatti una riserva ovarica compromessa è sicuramente un dato da tenere in considerazione per la scelta di una tecnica di primo o secondo livello [4]. I risultati clinici dopo la PMA sono strettamente connessi alla riserva ovarica e quindi alla possibilità di avere un buon recupero ovocitario dopo induzione della crescita follicolare multipla.Il numero degli ovociti recuperati dopo la stimolazione ormonale è considerato il fattore chiave per massimizzare le percentuali di gravidanze cumulative derivanti sia dal trasferimento di embrioni a fresco sia da trasferimento di embrioni/ovociti congelati [5].

Il numero ideale di ovociti da prelevare risulta essere pari ad almeno 15 [6,7]. La letteratura ha sottolineato che aumentando il numero di ovociti prelevati oltre i 17, non aumentano le possibilità di gravidanza nei cicli a fresco, ma chiaramente aumenta la possibilità di congelare ovociti/embrioni. Ciò, a sua volta, determina un aumento della percentuale delle gravidanze cumulative e una riduzione così della necessità di una nuova stimolazione [1]. Infine, alcuni autori hanno suggerito un potenziale ruolo dell’AMH nel predire la menopausa; tuttavia, alla luce dei dati odierni, l’AMH non è in grado di predire la menopausa né la fine del naturale declino della fertilità [8].

L’importanza di un corretto protocollo di stimolazione ovarica in accordo con la riserva ovarica

Al fine di ottenere un buon recupero ovocitario, l’identificazione di una corretta stimolazione ormonale rappresenta uno step fondamentale nel percorso della coppia infertile in un ciclo di PMA. La definizione di un corretto protocollo di stimolazione si basa sulla valutazione della riserva ovarica di ciascuna paziente e la predizione della relativa risposta alla stimolazione in termini sia di mancata risposta (rischio di cancellazione) sia di eccessiva risposta (rischio di iperstimolazione) [9]. I parametri più rilevanti sono AMH e AFC, e sulla loro base potremo classificare le pazienti in:

• donne con un’elevata riserva ovarica e quindi con una probabile eccessiva risposta: in questo caso è corretto applicare un protocollo con antagonista del GnRH e minime dosi di FSH. Il trigger verrà fatto con antagonista del GnRH al fine di minimizzare il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS);
• donne con normale riserva ovarica e con probabile normale risposta alla stimolazione: l’obiettivo è massimizzare il numero di ovociti attraverso un protocollo con agonista o antagonista e con adeguate dosi di FSH;
• donne con scarsa riserva ovarica e quindi bassi livelli di AMH e AFC: in questo particolare gruppo di pazienti sarà importante massimizzare il numero di ovociti per singolo ciclo ovarico attraverso l’utilizzo di molecole che incrementino l’efficienza dei trattamenti in termini di recupero ovocitario, diminuzione della durata della stimolazione e del consumo di gonadotropine nonché compliance con la terapia. Inoltre, nelle pazienti poor responder (con scarsa risposta) l’utilizzo di protocolli di stimolazione non convenzionali come la doppia stimolazione in un singolo ciclo ovarico (DuoStim) può essere considerata una valida strategia per aumentare il numero degli ovociti recuperati per cicli ovarico [10].

Conclusioni

La valutazione della riserva ovarica rappresenta un importante step per tutte le donne infertili che si accingono a intraprendere un percorso di PMA. Infatti, conoscere la propria riserva ovarica è fondamentale per limitare la tendenza a posticipare la ricerca di una gravidanza. Con il passare del tempo si assiste a una graduale e progressiva diminuzione quantitativa e qualitativa degli ovociti della donna.

La risposta ovarica alla stimolazione è caratterizzata da un’elevata variabilità individuale. Tuttavia, la messa a punto di bio-marker di risposta ovarica alla stimolazione (specificatamente AFC e AMH) consente di predire l’entità della risposta medesima in termini di crescita follicolare e recupero ovocitario.

Consigli pratici

La valutazione della riserva ovarica può essere fatta a tutte le donne che si sottopongono a visita specialistica ginecologica attraverso una serie di semplici esami ematochimici e/o strumentali:

• dosaggio FSH, LH e 17beta-estradiolo in fase follicolare precoce (2°-3° gg del ciclo),
• dosaggio di AMH (che può essere fatto in qualunque fase del ciclo mestruale),
• ecografia transvaginale al fine di valutare il numero dei follicoli antrali <10 mm di diametro (preferibilmente nella prima fase del ciclo mestruale).

Tale valutazione può rappresentare un’importante informazione per tutte le giovani donne che ancora non hanno un chiaro progetto genitoriale.

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